Luigi ist zurück auf der Mission, ein paar hartnäckige Geister aus einigen gruseligen Villen zu entfernen. Mit seinem zuverlässigen Poltergust-Staubsauger, der Geister saugt, steht Marios Bruder im Mittelpunkt, um diese lästigen Phantome einzufangen.

Ein Licht auf die Geister zu werfen reicht nicht mehr aus, um sie in Unbeweglichkeit zu versetzen. Spieler müssen eine Blitzfunktion aktivieren und loslassen, um die Geister zu betäuben, bevor sie sie mit dem Poltergust aufsaugen. Verschiedene Arten von Geistern verfolgen die verschiedenen Villen. Luigi muss herausfinden, wie man jeden von ihnen besiegt und verborgene Geheimnisse findet, um neue Gebiete und Schatztruhen freizuschalten. Diese neuen Elemente sorgen für mehr Abwechslung und führen neue Mechanismen zum Lösen von Rätseln ein.

Spieler können den Poltergust verwenden, um Luigi dabei zu helfen, Tapeten zu entfernen, um verborgene Bereiche aufzudecken, Stapel von Blättern zu entfernen, die Schätze verstecken, oder Stapel von Münzen und Scheinen aufzusaugen. Aber in Wirklichkeit will der nervöse und widerstrebende Luigi nur so weit wie möglich von diesen Geistern wegkommen.

Die 3D-Grafik erweckt die Villen, Geister und die Umgebung zum Leben. Die Spieler erleben all die eindringlichen Schauer und den Spass, den das Spiel zu bieten hat.

Dieses Spiel ist die erste Fortsetzung des Nintendo GameCube-Starttitels von 2001, Luigi's Mansion.