Vijf jaar geleden vluchtte Carl Johnson voor de druk van het leven in Los Santos, San Andreas, een stad die wordt gekenmerkt door gangsters, drugs en corruptie. Waar filmsterren en miljonairs hun best doen om de dealers en gangbangers te ontvluchten. Nu is het begin jaren '90. Carl moet terug naar huis. Zijn moeder is vermoord, zijn familie is uiteengevallen en zijn jeugdvrienden zijn op weg naar de ondergang. Bij zijn terugkeer in de buurt zullen enkele corrupte politieagenten hem aanklagen voor moord. CJ wordt gedwongen tot een reis die hem door de hele staat San Andreas leidt om zijn familie te redden en de straten weer onder controle te krijgen.