Zes jaar zijn verstreken sinds de biologische catastrofe in Raccoon City. Agent Leon S. Kennedy, een van de overlevenden van het voorval, is belast met de redding van de ontvoerde dochter van de president. Hij volgt haar spoor naar een afgelegen Europees dorp, waar er iets heel vreemds aan de hand lijkt te zijn met de lokale bevolking. Nu gaat het doek op en begint een verhaal van dappere redding en gruwelijke horror, waarin leven en dood, angst en catharsis samenkomen.

Aan boord zijn een gemoderniseerde gameplay, een nieuw ontwikkelde verhaallijn en levendig gedetailleerde graphics. Resident Evil 4 markeert de wedergeboorte van een echt zwaargewicht in de industrie.