Van harte gefeliciteerd. Luigi heeft een villa gewonnen, merkwaardig genoeg in een wedstrijd waaraan hij helemaal niet heeft deelgenomen. Helaas wemelt het in deze hoofdprijs van de geesten. En tot overmaat van ramp is zijn broer Mario ergens diep van binnen gevangen. Met de hulp van de eigenaardige uitvinder Professor I. Gidd en gewapend met een verfijnd apparaat dat geesten te lijf gaat - de Schreckweg 08/16 - moet Luigi dapper aan de reddingsmissie beginnen. Je werkt je kamer voor kamer door een met vallen bezaaide villa, lost puzzels op en verzamelt sleutels waarmee je andere gebieden vrijspeelt. En als je bang bent om je in het griezelige gebouw te verliezen: op de kaart op het touchscreen kun je je altijd weer oriënteren. Wanneer je een geest tegenkomt, verras je deze met je zaklamp of de stroboscoopflits en zuig je hem vervolgens op met de Schreckweg 08/16. Wees echter voorbereid op stevige tegenstand van de spookachtige wezens. Ook hardnekkige indringers, zogenaamde schilderijgeesten, hebben zich in bepaalde kamers genesteld. Elk van deze heeft een eigen persoonlijkheid; het is dus raadzaam om deze brutale plaaggeesten en hun omgeving goed te bestuderen en vervolgens de optimale aanpak te kiezen. Je experimentele stofzuiger helpt je niet alleen om ongewenste indringers te verjagen - schud de meubels om verborgen schatten te vinden en zuig elementmunten op om vuur, water of ijs op obstakels of tegenstanders te spuiten die je in de weg staan.