Na de gebeurtenissen in Marvel's Spider-Man Remastered past de tiener Miles Morales zich aan zijn nieuwe thuis aan terwijl hij in de voetsporen treedt van zijn mentor, Peter Parker, als de nieuwe Spider-Man. Maar wanneer een sinistere kracht zijn nieuwe thuis dreigt te vernietigen, beseft de opkomende held dat grote macht een grote verantwoordelijkheid met zich meebrengt. Om Marvel's New York te redden, moet Miles in de rol van Spider-Man stappen en deze helemaal eigen maken.

Miles Morales ontdekt explosieve krachten die hem onderscheiden van zijn mentor Peter Parker. Beheers zijn unieke bio-elektrische Venom-aanvallen, indrukwekkende stealth, gadgets en vaardigheden, en slinger door de lucht met spectaculaire web-slingerende manoeuvres.

In het New York van Marvel barst een hevige strijd om de macht los tussen een louche energiebedrijf en een hightech crimineel leger. Miles' nieuwe huis wordt het toneel van deze confrontatie. Hij moet leren wat de prijs is om een superheld te zijn en wat hij bereid moet zijn op te offeren voor het grotere goed.