In Villainous - Monstrueusement Malsains neemt elke speler de controle over een van de drie Disney-personages, elk een schurk uit een andere Disney-film: Lady Tremaine (Assepoester), de Gehoornde Koning (De Zwarte Ketel) en Gaston (De Schone en het Beest). Elke speler heeft zijn eigen schurkenstapel, schicksalsstapel, spelersbord en 3D-figuur.

In een beurt verplaatst de actieve speler zijn speelstuk naar een andere locatie op zijn spelersbord, voert een of meerdere van de zichtbare acties op dat veld uit (vaak door kaarten uit zijn hand te spelen) en vult vervolgens zijn hand aan tot vier kaarten. De kaarten zijn bondgenoten, voorwerpen, effecten en voorwaarden. Je moet je kaarten gebruiken om aan je unieke overwinningseis te voldoen.

Een van de acties stelt je in staat om een andere speler te kiezen, twee kaarten van de schicksalsstapel van die speler te trekken en vervolgens een daarvan op zijn spelersbord te spelen om twee van de vier actievelden op een van zijn locaties te bezetten. De schicksalsstapel bevat helden, voorwerpen en effecten uit de film van de schurk, en deze kaarten stellen de andere spelers in staat om het tegen deze schurk op te nemen.

Villainous - Monstrueusement Malsains kan solo gespeeld worden en de personages kunnen ook tegen die van andere Disney Villainous-spellen strijden.